SISTEM KEKEBALAN TUBUH
(Sebuah Analisis Kritis terhadap artikel Nowak yang berjudul 'how HIV Defeat
The Immune System)
By:
Baskoro Adi Prayitno
A. PENGANTAR
Sindrom cacat kekebalan tubuh atau AIDS (Acquired Immune Deficiency Syndrome) yang ditularkan dari seseorang ke orang lain oleh virus yang disebut HIV (Human Immunodeficiency Virus) telah hadir sebagai penyakit menular yang sangat menakutkan dan terus meminta korban. HIV berpindah dari ke orang lain melalui hubungan seksual, homoseksual dan biseksual dari seorang pengidap HIV, transfusi darah, jarum suntik, transmisi vertikal dari ibu kejanin.
Menurut catatan WHO, pada akhir tahun 2002 saja, dilaporkan sebanyak 45 juta kasus HIV. Kasus tertinggi terjadi di Afrika sebesar 28,1 juta kasus, menyusul daerah Asia Selatan dan Asia Tenggara seperti, India, Thailand, Myanmar, Indonesia, dan lain-lain sebesar 6,1 juta kasus (Aditya, 2007). Menurut Hawari (2003) angka sebenarnya dari kasus HIV/AIDS adalah dikalikan 200, dengan didasarkan asumsi kecepatan penularan HIV tiap menitnya mampu menularkan kepada lima orang. Di Indonesia sendiri kasus HIV pertamakali ditemukan pada tahun 1987 di Bali, pada wisatawan asing dari Belanda. Laporan terbaru pada akhir September 2007 dilaporkan sebanyak 10,384 kasus HIV terjadi di Indonesia, dengan angka tertinggi di DKI Jakarta, sedangkan kasus HIV untuk Propinsi Jawa Timur sebesar 1,043 kasus (Depkes Riau, 2007).
Temuan di atas sangat mengejutkan banyak ahli, selama ini mereka beranggapan bahwa permasalahan HIV untuk konteks Indonesia tidak terlalu merisaukan, karena jumlah kaum homoseksual di Indonesia sebagai transmisi utama penularan HIV/AIDS sangat rendah, selain itu mereka beranggapan bahwa nilai moral dan agama masih dipegang teguh oleh masyarakat Indonesia berbeda dengan masyarakat barat, namun booming informasi dari konsekuensi global vilage menyebabkan terjadinya pergeseran nilai di kalangan masyarakat, terutama pada kalangan pelajar dan mahasiswa. Beberapa penelitian melaporkan bahwa hubungan seksual di luar nikah sudah mulai dianggap hal ‘lumrah’ oleh sebagian orang. Bahkan temuan yang ‘menghebohkan’ di kota Jogjakarta yang notabene adalah kota pelajar ‘kumpul kebo’ dan aborsi bayi sudah dianggap hal biasa oleh masyarakat sekitar.
Temuan lain yang sangat mengejutkan para ilmuwan bahwa, pola penularan HIV/AIDS di Indonesia berbeda sama sekali dengan pola penularan di negara barat dan Afrika, bila di negara barat dan Afrika transmisi utama lewat kontak homoseksual dan heteroseksual, untuk wilayah Indonesia transmisi utama disebarkan melalui penggunaan narkotika intravena (intravena drug use), dan hubungan heteroseksual. Berikut ini gambaran umum transmisi utama penyebaran HIV/AIDS di Indonesia.
Gambar 1. Grafik Trend Penularan Kasus AIDS, 1987-2001 di Indonesia (Sumber: Aditya, 2007)
Mengingat jumlah penderita yang terus meningkat dari tahun ke tahun, pemerintah mengeluarkan Strategi Nasional Penanggulangan HIV/AIDS 2007-2010, yang isinya dapat diringkas sebagai berikut; 1) penanggulangan HIV/AIDS sebagai prioritas nasional, 2) penanggulangan dilaksanakan melalui gerakan nasional, 3) memberi dukungan dana secara nasional, 4) memperkuat gerakan nasional penanggulangan HIV/AIDS. (Dinas Kesehatan Riau, 2007)
Akibat dari kebijakan tersebut, dapat dipastikan hampir sebagian besar orang saat ini, sudah mengetahui apa dan bagaimana HIV/AIDS, terutama pada aspek pencegahan dan penularan HIV/AIDS. Artikel-artikel dalam Bahasa Indonesia mengenai HIV/AIDS dengan mudah didapatkan, walaupun harus kita akui hanya terbatas pada artikel-artikel yang berkaitan dengan pencegahan penularan HIV/AIDS. (patut dipertanyakan pengetahuan yang baik mengenai HIV/AIDS agaknya tidak diiiringi dengan perilaku yang tepat, banyak perilaku masyarakat yang cenderung berisiko mis; penggunaan narkoba, free seks, dll)
Di sisi lain, artikel-artikel lokal (berbahasa Indonesia) mengenai informasi HIV/AIDS yang agak ‘berat’, seperti ‘bagaimana HIV bisa mengalahkan sistem kekebalan tubuh, bagaimana kajian molekuler HIV, bagaimana prospek pengobatan HIV, sangat jarang ditemukan (bila tidak boleh dikatakan tidak ada sama sekali). Padahal (menurut saya) pengetahuan mengenai hal ini juga diperlukan, untuk memberi pemahaman yang ‘komprehensif’ mengenai HIV/AIDS, bukan hanya tulisan-tulisan yang sekedar ‘menakuti-nakuti’ saja tanpa ada alasan jelas.
Berdasarkan pertimbangan di atas, pada makalah ini saya mengangkat artikel yang berjudul How HIV Defeat The Immune System (bagaimana HIV mengalahkan sistem kekebalan tubuh). Artikel ini diangkat dari majalah ilmiah Scientific American, edisi Agustus 1995, yang ditulis oleh Nowak dan McMichael, dua orang ahli virologi dan evolosi dari universitas Harvard dan Oxford. Artikel yang saya angkat ini memang termasuk dalam kategori artikel ‘tua’, namun menurut hemat saya, artikel ini penting untuk diketahui (paling tidak bagi saya) karena memberikan penjelasan yang cukup komprehensif mengenai bagaimana HIV dapat mengalahkan sistem kekebalan tubuh sehingga menyebabkan full blown AIDS, selain itu artikel ini diakui oleh para ilmuan sebagai ‘titik entry’ penelitian lanjutan yang berusaha mengungkap rahasia kerja virus HIV, yang tentu saja nantinya diharapkan dapat membuka ‘jalan’ dihasilkan obat untuk HIV.
Pada makalah ini, saya menyajikan urutan penulisan makalah sebagai berikut, pada bagian awal saya mencoba menceritakan kembali isi artikel yang telah saya sebutkan di atas, pada bagian selanjutnya (pembahasan) saya mencoba menganalisis kritis isi artikel, sekaligus mencoba melengkapi informasi-informasi dari sumber bacaan lain yang saya anggap ‘kurang’ dijelaskan oleh artikel ini.
Hubungan antara HIV dengan sistem kekebalan tubuh merupakan topik yang banyak menyita perhatian ilmuan-ilmuan dunia. Beberapa temuan penelitian mutakhir menyakinkan bahwa ‘replikasi berujung pada mutasi HIV’-lah yang banyak menyebabkan ‘rusaknya’ sel-sel sistem kekebalan tubuh setiap harinya. Pertumbuhan HIV berjalan sangat lambat, biasanya membutuhkan waktu bertahun-tahun tergantung pada kemampuan sistem kekebalan tubuh dalam mem-blokir laju replikasi HIV. Sayangnya bagaimanapun ’luar biasanya’ kemampuan sistem kekebalan tubuh bekerja, suatu saat akan mengalami ‘kekalahan’ juga oleh HIV, keadaan seperti ini disebut dengan full Blown AIDS.
Pada artikel ini penulis (Nowak dan McMichael), menjelaskan bagaimana HIV mampu ’menghindar’ dari respon ’pembantaian’ sistem kekebalan tubuh melalui bantuan evolutionary hypotesis (teori evolusi). Sekaligus penjelasan ini, akan memberikan ‘rasionalisasi’ dari karakteristik (typically) HIV yang khas yaitu, membutuhkan waktu yang sangat lama, dari saat mulai terinfeksi HIV sampai dengan tahap AIDS (kita ketahui jarak waktu antara infeksi HIV sampai dengan AIDS antara sepuluh tahun bahkan lima belas tahun lebih).
Nowak dan McMichael percaya bahwa kekuatan respons sistem kekebalan tubuh tergantung pada kesehatan seseorang. Pada kasus infeksi HIV, pada awalnya sistem kekebalan tubuh bekerja dengan normal dan sangat baik, namun karena mutasi HIV yang terus-menerus, menyebabkan variant-variant HIV (mutant HIV) menjadi melimpah, keadaan ini mengakibatkan sistem kekebalan tubuh ‘kesulitan’ bahkan ’gagal’ mengenali varian-varian HIV tersebut. Di sisi lain varian-varian HIV (mutant-mutant HIV) ini terus menyerang sistem kekebalan tubuh. Jika hal ini berlangsung terus menerus, dalam waktu tidak lama sistem kekebalan tubuh akan bekerja tidak efektif dan akhirnya akan mengalami ‘kekalahan’.
Untuk memahami hal tersebut, Nowak dan McMichael memandang perlu untuk diketahui oleh pembaca bagaimana sistem kekebalan tubuh bekerja ‘membasmi’ virus secara umum, dan bagaimana respon sistem kekebalan tubuh jika virus itu adalah virus HIV.
1. Perkelahian dalam Sistem Kekebalan Tubuh
Jika virus masuk ke dalam tubuh atau sel, sistem kekebalan tubuh dengan segera menuju sel yang terinfeksi, makropage dengan bantuan sel-sel lain akan menelan partikel virus tersebut dan menghancurkanya dalam bentuk fragmen-fragmen kecil peptida (protein fragment), peptida ini kemudian dikenali oleh protein yang disebut dengan HLAs (human leukocyte antigents). Setelah tahap ini, proses kemudian berlangsung sangat rumit dengan melibatkan sel darah putih yang biasa disebut helper T-lympocyte.
Setiap helper sel membawa reseptor yang mampu mengenali peptida atau epitope (peptida virus yang telah dihancurkan oleh macrophage). Jika sistem kekebalan tubuh bekerja dengan normal, helper cell akan berikatan dengan petida virus yang telah dihancurkan oleh macrophage yang ditampilkan pada bagian permukaan oleh HLAs, kemuadian helper cell ini mengeluarkan cairan protein (scretes small protein) yang membantu aktivasi dari sel immune lain, yaitu cytotoxic (killer T cell) dan B-Lympocyte (B cell). Dalam keadaan yang normal killer T cell secara langsung akan menyerang sel yang terinfeksi dan membunuhnya. Sedangkan B lympocyte (B cell) berperan dalam pembentukan anti bodi yang dapat mengenali secara spesifik peptida-peptida virus, hal ini dapat mengefisiensikan kerja sistem kekebalan tubuh, jika ada virus yang sudah dikenali oleh antibodi maka makrophage akan menghancurkanya secara langsung.
Keseluruhan respon di atas dipercaya ‘berpartisipasi’ dalam kemampuan bertahan hidup dari virus HIV, dengan ‘kata kunci’ kerja sistem kekebalan tubuh harus selalu tepat. Jika kerja sistem kekebalan tubuh ini ‘keliru’ (un-cheked) sedikit saja dalam mengenali hasil replikasi sebuah virus, maka dipastikan akan berakibat sangat fatal, yaitu jumlah virus akan bertambah luar biasa banyak tanpa dikenali oleh sistem kekebalan tubuh, jumlah helper cell akan menurun drastis, demikian juga dengan macrophage akibat dari ’pembunuhan’ oleh sistem kekebalan tubuhnya sendiri (senjata makan tuan).
Ketika terjadi infeksi, banyak T sel yang ‘binasa’ akibat partikel virus baru. T killer sel dan B sel bertahan dengan banyak ’membunuh’ sel yang terinveksi virus dan partikel virus. Akibat dari hal ini secara gradual jumlah virus menjadi menurun, keadaan ini memberikan kesempatan kepada tubuh untuk me-restore (mengkonservasi) kembali helper cell dalam kosentrasi yang normal. Namun demikian virus tetap ada, pada fase-fase ini biasanya hampir 30% orang yang terinfeksi menunjukkan beberapa gejala seperti ruam-ruam dan bengkak.
Pada fese kedua sistem kekekebalan tubuh berangsur-angsur berfungsi kembali dengan normal, dan jumlah ukuran virus relatif sangat rendah. Namun demikian jumlah level virus secara gradual berangsur-angsur meningkat pararel dengan ‘kerusakan’ dari populasi helper cell. Fakta ini menunjukkan bahwa menurunnya jumlah helper sel bukan disebabkan oleh kemampuan tubuh dalam memproduksi yang rendah, tetapi disebabkan oleh virus dan dibunuh oleh T killer sel sendiri. Keadaan ini sangat ironis T killer sel yang diperlukan untuk mengontrol inveksi HIV juga merusak helper sel untuk fungsi efisiensi.
Seseorang dikatakan telah terkena AIDS jika jumlah sel heper di bawah 200 sel/mikroliter, dengan jumlah normal seharusnya 1.000 sel/mikroliter. Dalam tingkatan seperti ini, level virus menanjak sangat luar biasa, dan aktivitas sistem kekebalan tubuh ‘drop’ sampai dengan nol. Akibatnya tubuh mengalami ketidakmampuan ‘membentengi’ diri dari segala penyakit, termasuk penyakit yang seharusnya tidak berbahaya bagi tubuh sekalipun. Pada keadaan seperti ini jarang penderita AIDS dapat bertahan lebih dari dua tahun.
2. Teori Evolusi untuk Menjelaskan Permasalahan
Teori evolusi selalu tidak bisa dilepaskan dari konsep mutasi. Mutasi adalah perubahan material genetik dari individu organisme dimana hasilnya berupa sifat yang diturunkan kepada turunannya untuk kemampuan bertahan hidup. Mutasi ini akan memberikan kemampuan kepada individu untuk tetap survival dan ber-reproduksi dengan lebih baik. Setelah waktu berlalu, nenek moyang mereka menurunkan sifat yang sama. Salah satu ’pemicu’ terjadinya evolusi adalah tekanan lingkungan.
Ketika Nowak dan koleganya mempelajari bagaimana siklus hidup HIV, dia menemukan kemiripan dengan fakta-fakta pada mikroba, yang biasanya ’luar biasa’ dalam ’menghindarkan’ diri dan menyesuaikan diri dari keadaan lingkungan yang tidak menguntungkan bagi dirinya. Sebagai contoh, jika material genetik dibuat berubah secara konstan; maka rata-rata mutasi menjadi tinggi, hal ini memberikan kemungkinan beberapa material genetik berubah dengan sifat yang lebih advantagous. Macam material genetik ‘utama’ adalah komponen dari enzim virus yaitu reverse transcriptase. Di dalam sel, virus menggunakan enzim ini untuk meng-copy RNA genom menjadi double strand DNA. DNA ini kemudian dimasukkan ke dalam inti sel yang diinfeksi, kemudian inti sel ini ‘disandera’ untuk memproduksi RNA virus dan protein virus. Elemen-elemen ini, pada gilirannya akan lepas dari sel yang baru ‘disabotase’ tadi, dan kemudian mencari sel-sel ’sabotase’ lainnya. Mutasi virus diduga terjadi selama proses tersebut, karena pada kegiatan tersebut mudah terjadi kesalahan (error prone). Keadaan ini dapat diperkirakan, jika setiap waktu enzim meng-copy RNA menjadi DNA baru dan merubah kembali menjadi RNA baru, maka rata-rata perbedaan variasi dari generasi-generasi virus akan luar biasa tinggi. Pola ini menyebabkan mengapa virus HIV dikenal dengan banyak varian-varian.
3. Skenario dari Kemajuan Penyakit (Disease Progression)
Dengan pengetahuan yang baik dalam pikirannya mengenai evolusi HIV, Nowak dan McMichel mengembangkan sebuah skenario (dengan menggunakan simulasi komputer dan model matematika) untuk menjelaskan ‘bagaimana virus HIV mampu ‘bertahan’ dari kegiatan ‘pembasmian’ oleh sistem kekebalan tubuh, sehingga menyebabkan AIDS, yang biasanya membutuhkan waktu yang sangat lama’. Skenario yang dikembangkan didasarkan pada asumsi mutasi berjalan dengan konstan, dimana gen virus (viral gens) tetap melanjutkan produksi dengan varian-varian virus yang mampu bertahan dari kerja ‘pembasmian’ sistem kekebalan tubuh dari waktu ke waktu. Varian-varian virus ini muncul sebagai akibat dari perubahan-perubahan struktur dari peptida virus (epitopes) yang ‘gagal’ dikenali sistem kekebalan tubuh.
Hasil dari simulasi tersebut menunjukkan bahwa, beberapa frekuensi perubahan tidak memperlihatkan pengaruh terhadap aktivitas sistem kekebalan tubuh (sistem kekebalan tubuh bekerja dengan normal), tetapi suatu saat terlihat peptida virus menjadi tidak terlihat oleh sistem kekebalan tubuh. Keadaan ini lama-kelamaan akan menyebabkan sistem kekebalan tubuh kesulitan mengenali partikel virus. Nowak dan McMichael berhipotesis bahwa kemampuan mutasi menyebabkan kemampuan varian-varian virus untuk tetap survival, setelah sistem kekebalan tubuh sangat reaktif dalam ‘pembasmian’ terhadap partikel virus ini.
Hasil dari simulasi tersebut juga menunjukkan bahwa, dibutuhkan waktu tunggu yang lama antara tahap inveksi HIV dengan tahap AIDS. Hasil simulasi ini juga dapat menjelaskan mengenai mengapa siklus dari penghindaran dan represi tidak teridentifikasi, tetapi pada akhirnya menyebabkan replikasi virus menjadi tidak terkontrol, yang diakhiri dengan ‘kehilangan’ populasi sel helper dan menyebabkan AIDS.
Secara khusus, model yang dikembangkan oleh Nowak dan koleganya menunjukkan bahwa sistem kekebalan tubuh ‘dapat bertahan’ lagi dari beberapa varian virus secara simultan, sayangnya setelah setelah beberapa tahun ketika varian-varian virus HIV sudah sangat luar biasa banyak, dan batas kemampuan kerja sistem kekebalan tubuh telah terlampaui, sistem kekebalan tubuh tidak mampu lagi mengendalikan virus. Batasan kemampuan sistem kekebalan tubuh berbeda dari orang satu dengan orang lain.
Nowak dan koleganya mencoba memberikan penjelasan intuitif (intuitive explanation) mengenai ‘mengapa kehadiran multiple varian dari HIV dapat merusak efisiensi kerja sistem kekebalan tubuh’. Nowak menjelaskan fenomena ini dengan mengibaratkan pertempuran antara dua pasukan tentara, yaitu pasukan HIV dan pasukan sistem kekebalan tubuh. Pasukan HIV adalah pasukan generalis yang mampu menyerang setiap musuh. Sedangkan pasukan sistem kekebalan tubuh adalah pasukan specialis (khusus), yang hanya mampu ’membunuh’ dan mengenali musuh tertentu (pada cerita ini ditandai dengan bendera tertentu).
Pada awal pertempuran, pasukan sistem kekebalan tubuh terlihat sangat ’perkasa’ karena mereka mampu mengenali pasukan-pasukan HIV yang membawa bendera tertentu dan membunuhnya. Setelah beberapa waktu pasukan HIV berkembang menjadi tiga pasukan, dengan setiap pasukan HIV tersebut membawa bendera yang berbeda-beda. Pada keadaan ini, pasukan sistem kekebalan tubuh juga membagi dirinya menjadi tiga pasukan, setiap satu pasukan hanya mengenali satu bendera dari satu pasukan lawan (pasukan HIV). Dalam kondisi demikian pasukan sistem kekebalan tubuh dalam posisi yang dirugikan (tidak menguntungkan). Setiap pasukan sistem kekebalan tubuh hanya mengenali satu bendera dari satu pasukan lawan yang mempunyai tiga bendera, sebaliknya ketiga pasukan HIV dapat mengenali ketiga pasukan sistem kekebalan tubuh untuk ditandai dan dibunuh oleh pasukan sistem kekebalan itu sendiri. Keadaan ini berlangsung terus menerus sampai dengan pasukan sistem kekebalan tubuh ’dihabisi’ oleh pasukannya sendiri tanpa sisa.
4. Prediksi dari Keadaan Penyakit
Selain dapat digunakan untuk menjelaskan konsep batas dari keragaman virus, model yang dikembangkan oleh Nowak dan koleganya juga dapat digunakan untuk menjelaskan ’mengapa beberapa penderita HIV dengan cepat sampai pada tahap AIDS sedangkan sebagian penderita-penderita lainnya membutuhkan waktu yang sangat lama?’. Untuk menjelaskan ini, konsep kunci-nya adalah respon sistem kekebalan tubuh untuk ’membasmi’ epitopes (virus peptida). Efisiensi dari kemampuan pertahanan tidak hanya ditentukan dari banyaknya angka mutasi dari epitopes, namun juga dipengaruhi oleh kemampuan tubuh untuk mengkonservasi (me-restore) ulang sistem kekebalan tubuh. (banyak anggota aktif dari sistem kekebalan tubuh yang terus mengenali setiap infeksi virus). Karenanya, tubuh mampu mengontrol virus yang tidak terindentifikasi, dalam keadaan keragaman varian virus yang tinggi. Dalam keadaan ini pada beberapa penderita, pertumbuhan HIV terlihat lambat. Jika respon sistem kekebalan tubuh untuk mengontrol sistem kekebalan tubuh lemah, sedangkan kemampuan untuk mengkonservasi sistem kekebalan tubuh juga lemah, dalam kasus ini, HIV level akan meningkat tajam akibat dari respon sistem kekebalan tubuh yang kurang.
Jika kombinasi dari respon sistem kekebalan tubuh untuk konservasi kurang dan varian-varian epitope sangat tinggi dan tidak dapat dikontrol, HIV akan berkembang dengan luar biasa cepat. Dalam situasi begini partikel virus original menjadi berkembang biak tanpa banyak tekanan dari sistem kekebalan tubuh. Pada keadaan ini beberapa penderita dapat meningkat menjadi AIDS walaupun tanpa kehadiran keragaman virus yang signifikan.
Hasil simulasi dari Nowak dan koleganya juga dapat menjelaskan, apa saja yang terjadi pada populasi virus pada saat awal HIV. Beberapa hari, sebelum sistem kekebalan tubuh bekerja dengan baik, varian-varian virus bereplikasi dengan luar biasa cepat. Karenanya para penderita pada saat ini, terinveksi oleh oleh beberapa variant virus, setelah waktu yang sangat pendek banyak dari virus dalam tubuh berubah dengan sangat cepat dengan banyak variasi. Keadaan ini disebut dengan fase acute dari penyakit.
Setelah sistem kekebalan tubuh mulai lebih aktif, kebertahanan hidup menjadi complicable untuk HIV, dalam waktu yang tidak lama replikasi berlangsung secara bebas, virus juga mampu menyerang ’bangsal’ sistem kekebalan tubuh. Dalam keadaan ini Nowak memprediksi, bahwa seleksi tekanan menyebabkan meningkatnya keragaman dari epytope yang tidak mampu dikenali oleh sistem kekebalan tubuh. Akibatnya sistem kekebalan tubuh akan collapses.
Berdasarkan penjelasan sebelumnya, berikut ini ditampilkan hasil dari model skenario perkembangan penyakit yang dikembangkan oleh Nowak dan McMichael dengan berbagai tipe (tipe lambat, tipe cepat, dan tipe normal)
5. Pemusatan Studi Kepada Killer Sel
Model matematika yang dikembangkan oleh Nowak dan McMichael hanya diperuntukkan bagi sistem kerja immune sebagai unit kesatuan sistem kekebalan tubuh. Model tersebut tidak bisa memberikan penjelasan dengan baik mengenai aktifitas dari beragam tipe sel yang berperan dalam sistem kekebalan tubuh. Salah satunya adalah adalah killer sel, killer sel juga mengalami tekanan yang luar bisa dari HIV. Untuk menjawab pertanyaan ini Nowak dan koleganya mencoba mendesain model yang secara spesifik dapat ’mengamati dan memeriksa’ tingkah laku dari killer sel.
Model ini mulai dikembangkan sejak McMichael salah satu kolega Nowak kebingungan oleh hasil penelitiannya dalam melacak respons killer sel terhadap HIV yang tidak menunjukkan gejala apapun pada penderita. Studi ini berlangsung selama kira-kira lima tahun untuk menduga pengaruh dari molekul HLA yang berbeda terhadap kemampuan dari penderita untuk melawan serangan virus.
Penelitian klinis menjelaskan respon dari killer sel dalam beragam epitope dalam internal protein HIV yang disebut dengan gag. Tiga dari penderita menggunakan HLA varian B27 untuk menampilkan, dan dua pasien lainnya menggunkana HLA varian B8. Pada pasien B27, killer T sel merespons secara langsung satu fragment dari gag protein, yang mana secara tidak signifikan tidak mengalami variasi selama dalam penelitian. Pada pasien B8, aktivitas killer T sel diarahkan terhadap perlawanan set dari tiga segmen lain dari gag. Seluruhnya ada tiga epitope hasil mutasi dihasilkan selama penelitian, dan banyak dari peptida mutant yang dihasilkan tidak dikenali oleh killer T sel. Penelitian ini merupakan dokumen pertama yang dapat menjelaskan eksistensi dari virus mutant terhadap serangan dari killer T sel pada tubuh manusia.
6. Mengapa Killer Sel Menjadi Tersesat
Untuk menjawab pertanyaan ini, Nowak dan koleganya mengembangkan sebuah model simulasi komputer tentang respon killer T sel terhadap HIV. Program simulasi ini didasarkan asumsi bahwa ’banyak dari hasil dari pemotongan partikel virus yang telah menginfeksi sel yang ditampilkan oleh HLA dikenali oleh killer T sel. Model ini juga berasumsi banyak dari epitope mempunyai kemampuan untuk bermutasi, sehingga karenanya dihasilkan banyak varian virus dari epitope-epitope ini.
Model ini bekerja dengan asumsi mutasi epitope berjalan dengan acak, dan kemudian dilacak pertumbuhan dari setiap varian virus baru, serta kelimpahan dari killer t sel setelah menyerang setiap epitope. Kelimpahan dari killer T sel menentukan pengenalan terhadap epitope.
Hasil dari model simulasi komputer sangat kompleks. Pada pokoknya, meskipun semua sistem kekebalan tubuh bekerja dengan normal dan berhasil namun pada saatnya akan hancur juga, seiring dengan fluktuasi dari respon sistem kekebalan tubuh, seperti halnya pada dua pasien yang memproduksi molekul HLA tipe B8. Fluktuasi ini tampaknya disebabkan kompetisi antara populasi killer T sel dengan sistem kekebalan tubuh.
Berdasarkan perhitungan Nowak, dalam tubuh, satu clone dari killer T sel hanya mengenali satu epitope. Pada saat killer T sel bekerja dengan melibatkan banyak clone akibatnya populasi virus menjadi sangat rendah, dengan demikian mengurangi jumlah dari sinyal stimulus dari T sel. Akhirnya T sel clone yang mengenali banyak dari epitope.
Proses seperti itu akan memberikan keuntungan dan bisa menghapuskan virus, jika virus itu tidak pernah berubah. Di sisi lain, jika epitope sangat dominant dalam respons mutasi, maka T sel clone tidak akan mengenali hasil dari mutant-mutant virus tersebut. Virus akan berlipat ganda tanpa dapat dikenali oleh sistem kekebalan tubuh.
7. Pemikiran Tentang Potensi Pengobatan
Berdasarkan model yang telah dikembangkan sebelumnya Nowak dan koleganya mencoba memikirkan tentang potensi pengobatan HIV/AIDS. Nowak melihat dari hasil simulasi bahwa seseorang yang mempunyai sistem kekebalan tubuh yang mampu secara stabil mengenali satu atau beberapa epitope mempunyai kemungkinan mampu mengontrol virus lebih baik daripada seseorang yang mampu merespon jumlah epitope yang banyak.
Nowak juga menyatakan perlunya studi yang mendalam mengenai HLA dengan segera, karena pada bagian ini merupakan titik entry dari sistem penyerangan HIV terhadap sistem kekebalan tubuh. Jika hal ini dapat segera diketahui maka proses pencegahan dan penyembuhan HIV/AIDS merupakan keniscayaan. Nowak juga menyatakan bahwa jika sudah berhasil dikembangkan sebuah model kerja penyakit HIV secara akurat, maka akan berimplikasi terhadap pengembangan vaksin untuk penyembuhan dan pencegahan. Nowak juga menyarankan dalam pengobatan tidak hanya single therapy tetapi multy therapy, karena kemampuan virus dalam bermutasi yang luar biasa tinggi.
8. Suatu Pandangan yang Luas Tentang Dinamika HIV
Temuan dari studi klinis dan simulasi matematika menunjukan replikasi secara masive dalam inveksi para penderita, HIV bermutasi dengan sangat cepat dan menghasilkan sekian banyak keragaman populasi virus. Mutant-mutant ini mampu menghindari serangan dari sistem kekebalan tubuh dan muncul secara dominant sampai dengan sistem kekebalan tubuh ’mampu’ bangkit kembali. Namun setiap mutant yang berhasil ’meloloskan’ diri dari pembunuhan sistem kekebalan tubuh memulai menggandakan dirinya menjadi lebih banyak dengan varian-varian yang berbeda. Keadaan ini tentu saja menyebabkan sistem kekebalan tubuh berusaha menandai ’mulai’ awal setiap sel yang terinveksi oleh HIV dan membunuhnya. Laju pertubuhan HIV yang tinggi menyebabkan ketidak seimbangan sistem kekebalan tubuh dengan jumlah populasi HIV, akibatnya sel HIV juga menginveksi sel-sel sistem kekebalan tubuh seperti helper sel, macrophage bahkan killer T sel, akibat dari hal ini sistem pertahanan tubuh juga menandai dirinya sendiri untuk dibunuh. Sehingga sistem kekebalan tubuh secara berangsur-angsur akan mengalami penurunan hingga sampai titik nol, keadaan ini disebut dengan AIDS.
1. Analisis Kritis Isi Artikel
- Pada tulisan artikel ini, menurut saya ada ’mata rantai konsep’ yang terputus, sehingga pembaca dengan pengetahuan yang minim mengenai biologi dan virus HIV (seperti saya) akan kesulitan dalam memahaminya. seperti; bagaimana struktur HIV sebenarnya?, bagaimana daur hidup HIV sebenarnya?, apakah HIV berbeda dengan retrovirus lainnya?, bagaimanakah sistem kekebalan tubuh bekerja secara normal?. Hal-hal di atas merupakan pengetahuan ’pra-sarat’ yang harus diketahui oleh pembaca sebelum dapat memahami isi artikel ini. Tidak dibahasnya ’mata rantai konsep’ yang telah disebutkan, sebenarnya dapat dimaklumi ’mungkin’ penulis berasumsi bahwa pembaca telah mengetahui dan memahami hal-hal tersebut.
- Pada halaman 43 dalam artikel, pada sub pokok bahasan ’evolutionary theory predict trouble’ dijelaskan penyebab utama sulitnya sistem kekebalan tubuh untuk ’membasmi’ virus HIV adalah kemampuan mutasi virus yang sangat tinggi sehingga sistem kekebalan tubuh ’kesulitan’ dalam mengenali HIV. Penjelasan pada bagian ini, kurang mampu menjelaskan secara gamblang/detail mengenai bagaimana proses ’penghindaran’ HIV terhadap kegiatan ’pembasmian’ sistem kekebalan tubuh, padahal pada bagian ini merupakan bagian yang terpenting dari isi artikel sebagaimana tersurat dalam judul artikel. Pada awalnya saya berharap mendapat kejelasan mengenai hal itu dari gambar HIV versus Immune system yang divisualisasikan dalam artikel, setelah saya cermati, ternyata gambar tersebut tidak menggambarkan sedikitpun bagaimana HIV ’menghindari’ kegiatan pembasmian oleh sistem kekebalan tubuh. Gambar tersebut justru lebih banyak ’menceritakan’ siklus hidup virus HIV. Sedangkan proses mutasi HIV yang merupakan ’pemicu’ HIV viral tidak dikenali sistem kekebalan tubuh tidak digambarkan sedikitpun oleh penulis.
- Pada halaman 44 dalam artikel, pada sub pokok bahasan a Sceneario Disease Progresion, penulis membuat simulasi komputer mengenai skenario perkembangan penyakit, dengan menggunakan asumsi basis data perkembangan (replikasi) HIV/AIDS yang tidak dijelaskan (disebutkan) secara jelas, padahal (menurut saya) asumsi basis data ini sangat penting, karena berkaitan dengan kemampuan memprediksi perkembangan viral HIV selanjutnya. Saya menduga (berdasarkan tulisan pada bagian lain (hal 46 alinea 2 dalam artikel) bahwa asumsi yang digunakan adalah perkembangan viral HIV secara eksponensial, jika dugaan saya benar maka temuan (hasil) simulasi hanya dapat digunakan untuk kasus HIV/AIDS dimana penderita tidak mengalami treatment/pengobatan sama sekali. Karena dengan adanya pengobatan atau treatment, maka asumsi perkembangan eksponensial menjadi gugur. Sebagai ilustrasi untuk hal ini; ’mengestimasi/memprediksi’ penduduk pada tahun tertentu, berdasarkan data penduduk dari tahun ke tahun kita bisa memprediksi penduduk pada tahun ke-n, namun dengan asumsi rata-rata pertumbuhan yang sama (r yang sama), jika pada rentang waktu ke-n tersebut terjadi kejadian luar biasa yang berkaitan dengan bertambah atau berkurangnya jumlah penduduk secara ekstrim (misal; tsunami, peperangan yang banyak memakan korban) maka hasil/produk estimasi menjadi tidak tepat lagi. Fenomena ini juga berlaku bagi kasus simulasi yang dikembangkan oleh Nowak, yaitu hanya berlaku pada penderita HIV yang tidak mengalami pengobatan apapun.
Berdasarkan catatan-catatan di atas, untuk memberikan pemahaman yang lebih komprehensif perlu dibahas dan dijawab pertanyaan-pertanyaan yang muncul pada poin-poin analisis kritis di atas, dengan menggunakan sumber-sumber artikel dan tulisan-tulisan dari ahli lain yang menunjang. Berkaitan dengan catatan analisis kritis nomor 1, maka akan dibahas hal-hal sebagai berikut; 1) bagaimana struktur HIV, 2) bagaimana daur hidup HIV, 3) bagaimana kerja sistem kekebalan tubuh. Berkaitan dengan catatan analisis kritis pada nomor 2 akan dibahas; 4) bagaimana HIV menghindari pembasmian kekebalan tubuh lewat mutasi, 5) mengapa masa inkubasi HIV berbeda dari penderita satu kependerita lain (bagaimana HIV menyebabkan fullblown AIDS). Sedangkan catatan analisis kritis pada nomor 3 tidak dibahas secara khusus, karena menurut saya ’catatan’ tersebut sudah cukup jelas.
2. Pembahasan Terhadap Analisis Kritis Isi Artikel
a. Struktur HIV
AIDS disebabkan oleh sebuah virus. Ukuran virus penyebab AIDS berukuran sepersepuluh ribu milimeter. Virus penyebab AIDS pertama kali ditemukan oleh Luc Montagnier dari Institute Pasteur Paris di Prancis pada tahun 1983, Montagnier berhasil mengisyaratkan ada suatu virus di dalam darah penderita AIDS dan menamakan virus tersebut Limphadenopaty Associated Virus (LAV). Satu tahun kemudian, tepatnya pada bulan mei 1984 seorang ahli dari Amerika Serikat yang bernama Robert Galo dari National Cancer Institute, berhasil menemukan virus serupa yang ia berinama Human T Cell Lympotropic Virus (HTLV). (Morthesen dan Krier, 2007).
Agar tidak terus-menerus menjadi pertentangan mengenai nama virus tersebut pada bulan Mei 1986 WHO melalui komite Taksonomi Internasional memberi nama virus penyebab AIDS ini dengan nama HIV (Human Immunodeviciency Virus), yang digolongkan dalam famili retroviridae, nama ini diberikan pada jenis virus yang mempunyai kemampuan yang ’unik’ yaitu mampu menstransfer informasi genetik dari RNA ke DNA dengan menggunakan enzim yang disebur reverse transcriptase. (Sardjito, 1994). Lebih lanjut dijelaskan, karena HIV mempunyai kemampuan replikasi balik, menyebabkan virus mempunyai kemampuan ’menyandera’ sel inang untuk digunakan sebagai ’mesin replikatif’ dalam memproduksi dirinya sendiri, maupun zat yang diinginkan oleh virus itu sendiri (Volker, 1993).
Menurut Volker (1993), secara umum struktur virus HIV dibedakan menjadi dua bagian, yaitu bagian selubung (envelope) dan bagian inti (core). Lihat Gambar 7, pada bagian envelope tersusun oleh lapisan lipid bilayer yang serupa dengan plasma membran pada sel manusia, dan memang merupakan derivat dari plasma membran sel pada manusia. Lapisan membran ini terdiri dari tiga protein yang melengkapi bagian envelope yaitu; 1) trans-membrane protein (TM; gp 41), 2) the knob, seperti pada protein permukaan (SU; gp 120) dan bagian luar, 3) matrik protein (MA; p17) pada bagian dalam. Maksud dari (p) adalah melambangkan protein, (gp) melambangkan glycoprotein, angka yang mengikuti adalah perkiraan ukuran molekular dari protein dalam kilo dalton yang ditentukan dari elektophoresis.
Bagian kedua dari struktur HIV adalah bagian core (inti). Pada bagian ini berbentuk roughly bullet, dengan bagian luar ‘skin’ dibentuk dari protein capsid (CA; p24), pada bagian dalam ada dua molekul RNA, setiap RNA dilapisi oleh nucleo-casid protein (NC; p7). Ada tiga enzim berasosiasi dengan RNA-NC complex, yaitu enzim protease (PR; p11), reverse transcriptase (RT; p66), integrase (IN; p32), virus juga mempunyai protein-protein lain yang fungsinya belum teridentifikasi.
Gambar 7. Struktur HIV (Sumber: Volker, 1993)
b. Daur Hidup Virus HIV
Proses infeksi HIV pada sel manusia diawali dengan pengikatan the knob (SU) protein pada reseptor sel inang CD4 (Cluster of Differentiation) (Volker, 1993). Protein SU dengan gp 120 mengandung delapan belas residu asam amino sistein. Residu asam amino ini dapat membentuk ikatan disulfida dengan sel inang, sehingga dapat membentuk ikatan yang sangat kuat antara HIV dengan sel inang (Putney dalam Senam, 1999). Selanjutnya trans membran protein (TM) menetrasi (penetrates) sel membran inang, dan kemudian proses selanjutnya terjadi membran fusi di antara keduanya, keadaan ini membuka jalan inti virus masuk ke dalam sel . Setelah inti virus masuk ke dalam sel, maka prosews produksi DNA dari RNA viral dimulai.
Langkah pertama yang dilakukan oleh HIV adalah, nucleocapsid (NC) protein harus dirubah (dipecah) untuk memberikan akses kepada RNA virus dengan reverse transcriptase (RT) enzim. Fakta secara invitro, menunjukkan ada hubungan antara pembelahan Nucleocapsid (NC) dengan kehadiran Protease Protein (PR). Langkah selanjutnya enzim reverse transcriptase mengkatalis terjadinya polimerisasi deoksinukleotida pada cetakan RNA, dan menghasilkan single strand DNA, setelah sintesis terjadi secara lengkap dihasilkan DNA strand lengkap (double strand DNA) yang kemudian ditransportasikan menuju inti sel inang. Pada saat ini enzim integrase (IN) juga ditransportasikan ke dalam inti sel inang, untuk membantu memasukkan (mengintegrasikan) DNA viral ke dalam DNA sel inang. Hasil akhir dari integrasi DNA viral dengan DNA sel inang disebut dengan provirus (Volker, 1993).
Pada tahap selanjutnya adalah proses ‘sabotase’ sel inang oleh virus HIV. Sel inang ‘dimanfaatkan’ oleh virus sebagai ‘mesin replikatif’ untuk ‘memproduksi’ dirinya sendiri, yang kemudian meninggalkan sel inang untuk mencari ‘korban’ sel yang lain. Secara lebih jelas daur hidup virus HIV dapat dilihat pada Gambar 8 berikut.
Gambar 8. Siklus Hidup HIV
c. Bagaimana Kerja Sistem Kekebalan Tubuh
Secara singkat, bila kita berbicara tentang sistem kekebalan tubuh, selalu tidak terlepas dari kehadiran sel darah putih (lympocytes), lympocytes ini mampu mengenali secara spesifik zat asing yang masuk ke dalam tubuh (patogen). Jika patogen spesifik masuk ke dalam tubuh, patogen ini akan difagosit oleh tipe lain dari sel darah putih yang disebut dengan macrophage, kemudian macrophage ini akan ’menelan’ spesifik patogen tersebut dan memotong-motongnya menjadi potongan-potongan kecil yang biasa disebut dengan antigen. Potongan-potongan kecil ini (antigen) dibawa pada lekukan dalam protein yang dikenal dengan HLAs (Human Leucocyte Antigen) dan ditampilkan dalam membran macrophage. Spesifik T limpocytes yang dikenal dengan T helper sel kemudian mengenali antigen ini. Diaktivasinya T helper sel ini menyebabkan ia membelah secara cepat, dan menghasilkan jumlah sel yang identik dan mempunyai kemampuan mengenal antigen yang sama.
Menurut McMichael (1996), langkah selanjutnya, akibat aktivasi sel helper akan mengaktifkan sel lain yaitu; B sel (B limfosit) dan killer sel (Cytotoxic T cell) dan Tdth (delayed type hiper sensitive cells). B sel berperan dalam pembentukan antibodi, sedangkan killer T sel akan berikatan dengan ’body’ sel yang terinfeksi oleh patoghen dan kemudian akan membunuhnya dengan mengeluarkan toksin. Sedangkan Tdth menyebabkan tipe alergi jika terdapat patoghen atau substansi asing. Secara lebih jelas sistem kerja sistem immune dapat dilihat pada Gambar 9 berikut:
Gambar 9. Kerja Sistem Kekebalan Tubuh (Sumber: http://www.hhmi.org)
5. Bagaimana HIV Menghindari Pembasmian Sistem Immune
Berdasarkan penjelasan Nowak (dalam artikel yang saya angkat), kemampuan HIV menghindari pembasmian oleh sistem kekebalan tubuh dijelaskan melalui teori evolusi, terutama yang berkaitan dengan konsep mutasi yang kemudian diturunkan kepada turunanya.
Nowak menduga, penghindaran HIV dari kegiatan pembasmian sistem immune melalui proses mutasi ’dimulai’ pada saat transkripsi balik untuk meng-copy genom RNA menjadi double strand DNA sampai dengan pengubahan kembali DNA menjadi RNA. Pada saat DNA dimasukan ke dalam sekumpulan kromosom inang, yang kemudian terjadi proses ’pembajakan’ oleh virus untuk memproduksi dirinya sendiri, pada saat rangkaian proses ini mutasi mudah terjadi, karena proses ini agak mudah ’rusak’. Dari penjelasan Nowak diketahui bahwa setiap enzim meng-copy balik dari DNA ke RNA virus kembali, rata-rata RNA baru ini mempunyai bentuk tampilan yang berbeda sama sekali dari generasi sebelumnya, karena pola inilah virus HIV dikenal dengan virus yang mudah berubah. Penjelasan Nowak ini (menurut saya) sangat bagus, namun sayang tidak dijelaskan kelanjutannya terutama dihubungkan dengan kerja sistem kekebalan tubuh, sehingga virus bisa menghindar dari proses pembasmian.
Tertarik dengan hal di atas, saya mencoba mencari literatur lain yang dapat menjelaskan proses tersebut. Salah satu artikel yang mampu menjelaskan dengan sangat baik mengenai hal ini adalah artikel dari Andrew McMichael (1996), yang sebenarnya juga salah satu anggota penulis artikel yang saya angkat, berjudul How HIV Fools The Immune System, artikel ini saya unduh dari http://www.tulane.edu/~dmsander/www/335/McMichael/McMichael.html. Uraian berikutnya mengenai penjelasan bagaimana HIV menghindari pembasmian sistem kekebalan tubuh, sebagian besar informasi berasal dari artikel tersebut.
Pada bagian sebelumnya telah dijelaskan bahwa, sejak sel inang diinfeksi oleh virus, maka macrophage akan memotong-motong viral protein menjadi potongan-potongan kecil yang disebut dengan antigen, yang kemudian akan ditampilkan pada HLA. Jika semua berjalan dengan baik helper sel akan menandainya dan mengaktivasi dua sel lain yaitu B sel untuk memproduksi antibodi, dan killer T sel untuk membunuh sel yang telah ditandai terinfeksi oleh virus. Akibat sebenarnya sel yang telah terinveksi virus ditandai untuk dibunuh oleh sel killer T sel untuk keberlangsungan sel lainnya. Berdasarkan penjelasan McMichael (1996) ’penandaan’ antigen ini merupakan proses yang harus selalu tepat, bila terjadi kesalahan, walaupun sedikit saja maka sistem kekebalan tubuh dalam keadaan berbahaya. Dasar inilah yang kemudian digunakan oleh McMichael menjelaskan mengapa HIV terlepas dari proses ’pembunuhan’ sistem kekebalan tubuh.
Sayangnya (melanjutkan penjelasan Nowak sebelumnya) HIV merupakan virus yang mempunyai kemampuan berubah (bermutasi) yang sangat tinggi, sehingga ia ’menemukan jalan’ menggagalkan proses ’penandaan’ yang berunjung pada proses ’pembantaian’ ini. Pada kenyataanya perubahan kecil saja akibat mutasi yang telah dijelaskan sebelumnya, sudah mampu merubah struktur dari peptida virus, dan perubahan ini akan merusak ’fit’ antara peptida dengan HLA sehingga terjadi kegagalan ’penandaan’. Hasilnya adalah petida viral menjadi tidak dikenali oleh killer Sel karena bentuk dan strukturnya telah berubah. Penjelasan ini secara lebih jelas dapat dilihat pada Gambar 10 dan Gambar 11 berikut:
Gambar 11. Kegagalan Proses Penandaan disebakan Rusaknya ’fit’ akibat Mutasi
(bandingkan dengan gambar paling kiri) (sumber: http://www.tulane.edu).
6. Bagaimana HIV Menyebabkan Fullblown AIDS.
Melanjutkan penjelasan sebelumnya, akibat ’kegagalan’ killer T sel merespon serangan HIV dan membunuh helper sel, menyebabkan virus mereplikasi diri dengan sangat cepat. Jika killer T sel mampu mengenali dan membunuh sel yang terinfeksi HIV, maka virus dapat dikontrol, namun hal ini akan berlangsung beberapa waktu saja; karena helper sel yang diinveksi oleh HIV juga akan dibunuh oleh killer T sel, dan yang ’menyedihkan’ pemeliharaan respon dari killer T sel tergantung pada helper sel, jika sel helper yang juga diserang oleh virus HIV ini juga harus dibunuh oleh killer sel, maka suatu saat kerja sistem pembasmian immune menjadi terganggu (lihat kembali bagaimana sistem immune bekerja).
Rata-rata ’kegagalan’ ini dipengaruhi oleh banyak faktor termasuk intrinsic aggresion seperti strain HIV, kesehatan individual, yang memberikan kemampuan untuk me-replenish stok helper sel dari respon killer sel. Kekuatan dari killer sel tergantung pada besarnya mutasi virus. Penjelasan ini agaknya dapat menjelaskan bagaimana HIV menyebabkan AIDS, dan mengapa setiap orang
berbeda-beda masa tunggu dari HIV menuju AIDS. Untuk lebih jelas penjelasan ini dapat divisualisasikan seperti pada Gambar 12 berikut.
Gambar 12. Bagaimana HIV Menyebabkan AIDS (sumber: http://www.tulane.edu)
C. KESIMPULAN
Berdasarkan penjelasan pada bagian isi artikel dan pada bagian pembahasan, maka dapat ditarik kesimpulan sebagai berikut:
- Infeksi HIV pada sel inang melalui mekanisme pengikatan HIV pada membran sel inang yang kemudian diikuti dengan dengan terintegrasinya DNA virus setelah replikasi dari RNA dengan katalis enzim reverse transcriptase kedalam genom sel inang, kemudian dilanjutkan dengan proses ’sabotase’ oleh virus untuk memproduksi dirinya sendiri
- HIV dapat menghindari sistem kekebalan tubuh, dengan memanfaatkan kemampuan mutasi mereka yang begitu cepat, sehingga mengubah struktur HIV yang berbeda dari satu dengan yang lainya, hal ini mengakibatkan sistem kekebalan tubuh kesulitan mengenalinya, sehingga gagal untuk dibasmi, sehingga jumlah virus meledak tajam untuk menginfeksi sel yang lain.
- HIV dapat menginveksi sel limposit, seperti helper sel, sel makrophage dan sel sistem kekebalan tubuh lainnya, sehingga dapat mengakibatkan penurunan sistem kekebalan tubuh inang.
Postingan
